要約： 研究者らは、海のナメクジにおける単一アミノ酸の方向が、どのニューロン受容体が活性化され、他のタイプのニューロン活動につながるかを決定できることを発見しました。 この知見は、脳がどのように異なる方法で細胞間のコミュニケーションを調節できるかを明らかにする。
源泉： ネブラスカ大学リンカーン
いくつかの海のナメクジの助けを借りて、ネブラスカ州 – リンカーン大学の化学者たちは、生体分子の考えられる最小の調整の1つがニューロンの活性化を導く最大の結果の1つを導くことができることを発見しました。
彼らの発見は、ほとんどの動物の中枢神経系と血流を埋めながら、ニューロンを含む細胞の間でシグナルを伝達することができるアミノ酸の短鎖であるペプチドを調べることから来ました。
他の多くの分子と同様に、ペプチドのアミノ酸は同じ連結性を有するが、鏡像方向であるLおよびDの2つの形態のうちの1つを採用することができる。
化学者はしばしばこの2つの方向を分子の左右に考えます。 L方向は、基本と見なされるほどペプチドにおいてはるかに一般的です。 しかし、酵素がLをDに反転するとき、一見すると、マイナーに見える方向転換は、例えば、潜在的な治療分子を毒性分子に変えるか、またはその逆に変えることができます。
Husker化学者James Checco、Baba Yussif、Cole Blasingは分子ミラーリングの全く新しい役割を明らかにしました。 最初に、チームは、単一アミノ酸の方向（この場合、海のナメクジの神経ペプチドに見られる数十のうちの1つ）が、ペプチドがあるニューロン受容体を他のニューロン受容体に対して活性化する可能性を示すことができることを示しました。
異なるタイプの受容体が異なる神経活動を担うので、この発見は、脳または神経系が細胞間の生命維持通信である迷路を制御するための別の手段を指す。
「私たちは生物学が働く新しい方法を発見しました」とNebraskaの化学助教授であるCheccoは言いました。 「それは、ペプチドが他のシグナル経路と比較して1つのシグナル経路に行くのを確実に助ける自然な方法です。 そして、その生物学についてもっと理解することは、私たちが将来の応用のためにそれを利用するのを助けるでしょう。」
神経ペプチドシグナルに対するCheccoの関心は、博士後研究者の頃にさかのぼります。 彼は海のナメクジで神経受容体を活性化するD-アミノ酸を含むペプチドの証拠を示す最初の研究を発見しました。 その特定の受容体は、D-アミノ酸を含む場合にのみペプチドに反応し、LからDへの変換をオン/オフスイッチに類似させます。
最終的にChecco自身が2番目のそのような受容体を識別します。 最初に彼の関心を引き起こしたのとは異なり、Checcoの受容体は、すべてのL-アミノ酸を特徴とするペプチドと単一のDを持つ同じペプチドに反応しました。
しかし、レセプターはまた、all-Lペプチドによりよく反応し、D含有対応物よりも低い濃度で導入されたときに活性化された。 オン/オフスイッチの代わりに調光器に近いものを探したようだった。
「私たちは気になりました。これは完全な話ですか？」 チェコは言った。 「本当にどうしたの？ 受容体を活性化するのが悪いのに、なぜこのD分子を作るのですか？」
ジャーナルで詳しく説明されているチームの最新の研究結果 国立科学院の時事通信、 仮説に触発された答えを示唆しています。 おそらく研究チームは、海のカタツムリにD含有ペプチドに敏感な他の受容体があると考えました。 もしそうなら、おそらくその受容体のいくつかはそれに異なる反応をするでしょう。
化学の博士課程のYussifはCheccoが発見したのと同じような遺伝子の青写真が付いている海のカタツムリの受容器を捜すために働きました。 彼は最終的に候補リストを絞り込み、チームは以前と同じD含有ペプチドに導入する前に細胞で複製して発現することができました。
受容体の一つが応答した。 しかし、Checcoのオリジナルとほぼ鏡像に近いこの受容体は、すべてのL仲間よりもD含有ペプチドにはるかに好意的に反応しました。
「非常に劇的な変化を見ることができます。」 チェコが言った。 「今、Dは実際にこの新しい受容体を活性化するのにLよりもはるかに強力です。」
実際、チームは、その単一アミノ酸の方向が一つの受容体または他の受容体を活性化するようにペプチドを指示していることに気づいた。 全てのＬ状態において、神経伝達物質はチェコの原本を好んだ。 一方、その特定のLがDになったとき、代わりにYussifの新しい候補者に行きました。
中枢神経系は、ヒトに最もよく知られているものの中で、ドーパミンおよびセロトニンと共に様々な受容体に様々なシグナルを送るために、様々なタイプの神経伝達物質に依存する。 しかし、多くの動物のシグナル伝達の過激な複雑さと繊細さを考えると、Checcoは、単一の神経ペプチドが送信するシグナルを微調整するのと同じくらい洗練された方法を進化させることができるという意味があると述べました。
「この種のコミュニケーションプロセスは非常に厳密に規制されるべきです」とCheccoは言います。 「正しい分子を作らなければなりません。 適切な時期に解放する必要があります。 正しいサイトでリリースする必要があります。 実際には、特定の時間内に性能が低下しなければ、信号があまり伝達されない。
「それで、あなたはこれらすべての規制を持っています。そして今、これはまったく新しいレベルです」と彼は言いました。
残念ながら、Checcoや他の人にとってD-アミノ酸を含む天然ペプチドは、ほとんどの実験室で簡単に使用できる機器を使用して識別するのが困難です。 彼は、それが少なくとも現在まで人からD含有ペプチドが見つからなかった理由の1つであると考えています。 彼はまたそれが変わると疑います。 そうすれば、研究者は脳内のシグナル伝達の機能と疾患関連の機能障害をよりよく把握するのに役立ちます。
チェコは「人間からこの種の修飾を持つペプチドを見つける可能性があると思います」と語った。 「そしてそれは潜在的にその特定の目標の面で新しい治療方法を開くでしょう。 これらのことがどのように機能するかをもっと理解することは、そこで面白いかもしれません。
これまでChecco、Yussif、そして生化学と化学を復讐専攻した先輩 Blasingは他の質問に答えるのに忙しい。 まず、彼らは受容体を活性化する可能性が同等であっても、すべてのL対D含有ペプチドが異なる細胞の結果として異なる方法でその受容体を活性化できるかどうか疑問に思います。 そして受容体の検索も止まらないでしょう。
「これは1つの受容体系ですが、他にもあります」とCheccoは言いました。 「私たちは、この修飾がシグナルと機能にどのように影響するかについてのより大きな画像を実際に得るために、より多くのペプチドの新しい受容体を拡張して発見したいと思います。
「私がこのプロジェクトを長期的に進めたいのは、生物学全体でこのバリエーションが何をしているのかをより良いアイデアを得ることです」と彼は言いました。
で生成された概要 チャットGPT AI技術
この神経科学研究ニュースについて
作家： スコットシュレイジ
源泉： ネブラスカ大学リンカーン
連絡する: Scott Schrage – ネブラスカ大学リンカーン
ビデオ: 画像はパブリックドメインにあります
元の研究： 閉じたアクセス。
「内因性l-からd-アミノ酸残基の異性化は、別個の神経ペプチド受容体ファミリーメンバー間の選択性を調節するJames Checcoら。 PNAS
抽象的な
内因性l-からd-アミノ酸残基の異性化は、別個の神経ペプチド受容体ファミリーメンバー間の選択性を調節する
神経ペプチドのｌ−ｄ−アミノ酸残基異性化は、複数のドアにわたって動物に見られる過小研究翻訳後修飾である。 生理学的重要性にもかかわらず、内因性ペプチド異性化が受容体認識および活性化に及ぼす影響に関する情報はほとんどない。 その結果、生物学におけるペプチド異性化の全体的な役割はよく理解されていない。
ここでは、 アップリシア アラトトロピン結合ペプチド（ATRP）シグナル伝達システムは、神経ペプチドリガンド中の1つのアミノ酸残基のl-to-d-残基異性化を利用して、2つの異なるGタンパク質結合受容体（GPCR）間の選択性を調節する。
我々は最初に、位置2に単一のd-フェニルアラニン残基を有するD2-ATRP形態に選択的なATRPのための新しい受容体を同定した。 細胞ベースの受容体活性化実験を用いて、既知の2つのATRP受容体の立体選択性を特徴付けた。 内因性ATRPジアステレオ異性体と肉食性捕食者からの同種毒素ペプチドの両方
我々は、ATRPシステムが両方のGαを介して二重信号を表示することを発見した。キュー そしてGαS 各受容体は、ある天然のリガンドジアステレオ異性体によって他のものより選択的に活性化された。 全体として、我々の結果は、自然が細胞間通信を調節する未開拓のメカニズムについての洞察を提供する。
de novo複合混合物からl-からd-残基異性化を検出し、新しい神経ペプチドに対する受容体を同定することが困難である場合、他の神経ペプチド-受容体系も立体化学の変化を利用して受容体選択性をここに見出すしました。
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