エール大学研究者が癌治療のための潜在的な新しい方法を発見

Yale大学の最近の研究は、がん細胞のさらなる染色体が腫瘍の成長に不可欠であることを明らかにしました。 これらの余分な染色体を除去すると、腫瘍形成が抑制される。 今回の研究結果は、余分な染色体を選択的に標的とすることががん治療のための新しい経路を提供できることを示唆すると研究者は言いました。

この研究は最近、ジャーナルに掲載されました。 科学。

ヒト細胞には通常23対の染色体があります。 余分な染色体は異水性として知られている異常です。

イェール医科大学外科助教授であり、今回の研究の上級著者であるジェイソン・シェルチャー（Jason Sheltzer）は「例えば正常な皮膚や正常な肺組織を見てみると、細胞の99.9％が適切な数の染色体を持っているだろう」と話しました。 「しかし、私たちはほぼすべてのがんが異水性であるという事実を100年以上知っていました。」

しかし、余分な染色体ががんでどのような役割を果たすかは不明でした。 例えば、染色体が癌を引き起こしているのか、癌が原因であるのかは不明である。

「長い間、私たちは異水性を観察することができましたが、操作することはできませんでした。 私たちには適切なツールがありませんでした。」 「しかし、今回の研究では、我々は遺伝子工学技術であるCRISPRを使用してがん細胞から染色体全体を除去するための新しいアプローチを開発しました。これは重要な技術的進歩です。 この方法で異数性染色体を操作できるようになると、染色体がどのように機能するかをよりよく理解できるようになります。

この研究は、元の研究室のメンバーであり、現在MD-Ph.DであるVishruth Girishが共同主導しました。 Johns Hopkins School of Medicineの学生と現在、Cold Spring Harbor Laboratoryの博士後研究者であるAsad Lakhaniです。

CRISPR Targeting（ReDACT）を使用して、異数性細胞の異数性修復（Restoring Disomy in Aneuploid cell in CRISPR Targeting）と呼ばれる新しく開発されたアプローチを使用して、研究者たちは黒色腫、胃癌、卵巣細胞株の異数性を標的としました。 具体的には、様々な種類の癌に見られる染色体1の長い部分（「q腕」とも呼ばれる）の異常な3番目のコピーを削除しました。 この部分は病気の進行に関連しており、がん発生の早い段階で起こります。

「私たちがこれらのがん細胞のゲノムから異数性を取り除くと、その細胞の悪性の可能性が損なわれ、腫瘍形成能力が失われます」とSheltzerは言います。

この発見に基づき、研究者らは、がん細胞が「異水性中毒」を持つことができると提案した。 この名前は、細胞をがん細胞に変えることができる腫瘍遺伝子を除去すると、がんの腫瘍形成能力を妨げるという事実を発見した以前の研究を参照する名前です。 この発見は、「腫瘍遺伝子中毒」と呼ばれる癌成長モデルにつながった。

研究者らは、染色体1qのさらなるコピーがどのように癌を促進することができるかを調べながら、複数の遺伝子が過度に発現されたときに癌細胞の成長を刺激するという事実を発見しました。 これは、一般的な2つの染色体の代わりに3つの染色体にコードされているためです。

特定の遺伝子のこの過剰発現はまた、研究者に異数性を持って癌を標的とするために利用される可能性のある脆弱性を指摘しました。

以前の研究では、1番染色体にコードされた遺伝子であることがわかりました。 UCK2、特定の薬を活性化するために必要です。 新しい研究では、Sheltzerとその同僚は、染色体1の余分なコピーを持つ細胞が2つのコピーしかない細胞よりもそのような薬物に敏感であることを発見しました。 UCK2。

さらに、彼らはこれらの感度が薬物が異水性における細胞進化の方向を変えることができ、正常な染色体数を持つ細胞集団を可能にし、癌に発展する可能性が低いことを意味することを観察しました。 研究者が20％の異数性細胞と80％の正常細胞からなる混合物を作ったとき、二水性細胞はその場に代わった。 ９日後、二水性細胞は混合物の７５％を占めた。 しかし、研究者が20％の二水性混合物を次のいずれかに暴露したとき UCK2依存性薬物の場合、9日後に二水性細胞は混合物の4％に過ぎませんでした。

Sheltzerは、「これは、潜在的にがん治療の標的として機能する可能性があることを示唆しています」と述べました。 「ほぼすべてのがんは異数性であるため、異数性細胞を選択的に標的とする方法がある場合、理論的には、がんではなく正常組織に最小限の影響を与えながらがんを標的とする良い方法になります。」

このアプローチを臨床試験でテストするには、より多くの研究が必要です。 しかし、Sheltzerはこの研究を動物モデルに移し、追加の薬物やその他の水性を評価し、製薬会社と協力して臨床試験を進めることを目指しています。

「私たちは臨床翻訳に非常に興味があります」とSheltzerは言いました。 「だから私たちは私たちの発見を治療の方向に拡大する方法を考えています」

参考文献：Vishruth Girish、Asad A. Lakhani、Sarah L. Thompson、Christine M. Scaduto、Leanne M. Brown、Ryan A. Hagenson、Erin L. Sausville、Brianna E.中毒” Mendelson, Pranav K. Kandikuppa, Devon A. Lukow, Monet Lou Yuan, Eric C. Stevens, Sophia N. Lee, Klaske M. Schukken, Saron M. Akalu, Anand Vasudevan, Charles Zou, Barbora Salovska, Wenxue Li, Joan C Smith、Alison M. Taylor、Robert A. Martienssen、Yansheng Liu、Ruping Sun、およびJason M. Sheltzer、2023年7月6日、 科学。
DOI：10.1126/science.adg4521