タンパク質の折り畳みを理解するための新しい方法の開拓

Northwestern Medicineの科学者たちは、前例のない規模でタンパク質の折り畳み安定性を測定する新しい技術を開発し、新しい研究で詳細に説明された結果を得ました。 出版 ~へ 自然。

技術の進歩により、科学者は新しいタンパク質配列と折り畳まれた構造を見つけるのに役立ちましたが、これらの折り畳まれた構造の全体的な安定性は依然としてほとんど謎であり、これらの折り畳み動作を明らかにするために新しい方法が必要です。

タンパク質の折り畳みのより良い理解は、病気の発達とタンパク質の進化に関する洞察を提供するだけでなく、タンパク質工学と薬物開発への将来のアプローチを導くことができると述べました。 ガブリエル・ロックリン博士助教授 薬理学 研究のシニア著者。

Rocklinは、「私たちの論文の重要な点は、このアプローチを使用して、各実験でほぼ100万の異なるシーケンスの折りたたみ安定性を測定できることです」と述べました。 「その規模で安定性を測定することは常に不可能であり、研究に大きなボトルネックがありました。 最近まで、科学者がタンパク質の安定性を測定する主な方法は、一度に1つのタンパク質を精製し、そのタンパク質の実験を行うことです。 このような個々の測定では、新しいシーケンスの安定性を予測することは困難である。 このはるかに大きな規模で安定性を測定することで、私たちのデータを使用して安定性を予測し、より高い安定性のタンパク質を設計する機械学習ツールを開発することができます」

この研究では、科学者たちは、無細胞分子生物学と次世代配列決定の強みを組み合わせてcDNAディスプレイタンパク質分解という新しい方法を開発し、776,298のタンパク質折りたたみ安定性測定データセットを生成しました。

著者によると、質量分析などの他の高処理量安定性分析と比較して、cDNAタンパク質分解アプローチはタンパク質折りたたみに関する100倍のデータを生成するため、将来のタンパク質設計に関連する実験のための機械学習アルゴリズムをトレーニングするのに役立つデータセットになります。

生成されたデータセットは、479個の異なるタンパク質ドメインに対するすべての単一タンパク質変異と、折り畳みに関するさらなる洞察を提供する200,000以上の二重変異を含むという点でユニークです。 この規模と体系的な設計は、現在科学界で利用可能な最も包括的なデータソースの1つになりました。

「折り畳み安定性は、機能と凝集に影響を与え、設計されたタンパク質が有用な治療薬になるかどうかに影響を与えるため、本当に重要な特性です」とRocklinは言います。 「そしてその量を予測するには、この規模のデータが必要です。 私たちが紹介するこの方法は、機械学習に必要な規模の安定性データを得るための最初のアプローチです。

将来的に、Rocklinと彼の共同編集者は、データセットを使用して機械学習モデルを訓練し、そのモデルをタンパク質エンジニアリングに使用するだろうと彼は言いました。

Rocklinは、「現在私たちが取り組んでいるのは、すでに持っているデータをインポートして機械学習モデルを作成することです」と述べました。 「我々はまた、私たちが持っている実験的アプローチをとり、あらゆる種類のタンパク質ドメイン、特により大きなタンパク質に拡張したいと考えています。 私たちはすでに他の科学者たちが私たちのデータセットを使用することに多くの関心を持っていたので、コンピュータ研究者と生物物理学者に力を与え、タンパク質科学で機械学習を加速することを嬉しく思います。

ロックリン研究室の元博士後の研究者であり、現在東京大学の講師である小太郎芦山がこの研究の主著者でした。

ロックリンはノースウェスタンのメンバーです。 合成生物学センター生活プロセス研究所の化学と ロバートH.ルリ総合がんセンター ノースウェスタン大学の。 この研究で使用される無細胞アプローチは、合成生物学センターの研究専門分野の1つです。

本研究では、北西部大学スタートアップ・ファンディング、日本科学協会の助成金19J30003、ヒューマン・フロンティア・サイエンス・プログラム・ロング・ターム・フェローシップ、ジャパン・サイエンス・アンド・テクノロジー・アジェンシー補助金JPMJPR21E9の支援を受けた。