老化の解毒剤？ 細胞を若く保つためのHKDC1の重要な役割

大阪大学の研究者らは、ミトコンドリアとリソソームという2つの細胞内構造を維持し、細胞老化を予防する上で重要な役割を果たすHKDC1というタンパク質を同定しました。

健康な器官が私たちの健康に不可欠であるように、健康な細胞小器官は細胞の適切な機能に不可欠です。 これらの細胞下構造は、細胞内で特定のタスクを実行します。 例えば、ミトコンドリアは細胞に電力を供給し、リソソームは細胞をきれいに保つ。

小器官メンテナンスの理解の画期的な発展

これら２つの小器官の損傷は、老化、細胞老化、および多くの疾患に関連しているが、これらの小器官の調節および維持についてはよく理解されていないままである。 今、大阪大学の研究者らは、これら2つの細胞小器官を維持する上で重要な役割を果たし、細胞老化を防ぐ役割をするタンパク質であるHKDC1を同定しました。

TFEBというタンパク質が両方の小器官の機能を維持することに関与するという証拠がありましたが、このタンパク質の標的は不明です。 特定の条件下で活性化される細胞のすべての遺伝子を比較し、クロマチン免疫沈降法と呼ばれる方法を使用して DNA 研究チームは、HKDC1をコードする遺伝子がTFEBの直接標的であり、HKDC1がミトコンドリアまたはリソソームストレス条件下で上方制御されることを初めて明らかにしました。

要約：ミトコンドリアとリソソームストレスはどちらもTFEB核電位を刺激し、続いてHKDC1発現を増加させます。 HKDC1はTOM70との相互作用によりPINK1を安定化させ、PINK1/Parkin依存性ミトファージを促進します。 さらに、HKDC1と相互作用するVDACタンパク質は、損傷したリソソームを修復し、ミトコンドリア – リソソーム接触を維持するために重要です。 HKDC1はミトコンドリアとリソソームホメオスタシスを維持し、DNA損傷による細胞の老化を防ぎます。 出典：2024 Cuiら、TFEBの標的HKDC1は、ミトコンドリアとリソソームホメオスタシスを維持し、細胞の老化を防ぐために不可欠です。 PNAS

ミトコンドリア保護メカニズム

ミトコンドリアを損傷から保護する1つの方法は、損傷したミトコンドリアを制御して除去する「ミトファージ」プロセスを利用することです。 様々なミトファージ経路があり、これらの中で最も特徴的な経路は、PINK1とParkinというタンパク質に依存する。

躊躇者であるMengying Cuiは、次のように述べています。 そして実験を通して、HKDC1とTOM20との相互作用が次のようであることがわかった。 PINK1/Parkin依存性ミトファージにとって非常に重要です。

リソソーム修復におけるHKDC1の役割

簡単に言えば、HKDC1は、ミトコンドリアのごみを除去するのを助けるためにTFEBによって導入されました。 しかし、リソソームはどうですか？ まあ、TFEBとKHDC1もここでコアプレーヤーです。 細胞内のHKDC1を減少させると、リソソームの回復を妨げることが示されており、これはHKDC1とTFEBがリソソームが損傷から回復するのを助けることを示しています。

「HKDC1はミトコンドリアに限定されていますか？ まあ、これはリソソームの修復プロセスにも重要であることがわかりました。」 「ご覧のとおり、リソソームとミトコンドリアはVDACというタンパク質を介して互いに接触しています。 特に、HKDC1はVDACとの相互作用を担う。 このタンパク質はミトコンドリア – リソソームとの接触、すなわちリソソームの修復に不可欠です。

潜在的な治療効果

リソソームとミトコンドリアの両方で重要な役割を果たすHKDC1の2つの異なる機能は、これら2つの小器官の安定性を同時に維持することによって細胞老化を防ぐのに役立ちます。 これらの細胞小器官の機能不全は老化および老化関連疾患と関連しているので、この発見はこれらの疾患に対する治療アプローチの新しい道を開く。

注：「TFEBの標的HKDC1は、ミトコンドリアとリソソームのホメオスタシスの両方を維持することによって細胞の老化を防ぐために不可欠です。」 PNAS。
DOI: 10.1073/pnas.2306454120

資金支援：日本科学振興会、日本科学技術振興院、文部科学省、日本医学研究開発庁